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香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）生物醫學學院的研究團隊，與倫敦瑪麗皇后大學和馬克斯普朗克陸地微生物學研究所合作，追溯超過七億年基因進化史，揭示幹細胞關鍵基因的古老起源。研究團隊從演化過程中汲取靈感，發現借用古老單細胞生物的工具，可以重建生命早期的蛋白質，甚至可將小鼠的體細胞轉化為多能幹細胞，而這種獨特的細胞類型僅存在於多細胞動物中。這項突破性發現顛覆學者長期以來以為只有動物基因才具備這種特殊能力的認知，為再生醫學和疾病研究當中的蛋白質設計開闢新道路。研究成果已發表於《自然—通訊》期刊（按此瀏覽期刊文章）。

背景
從單細胞生物到複雜多細胞動物的轉變是生命演化史上的重大發展。所有動物細胞的共同祖先，位處於「動物生命樹」的根底部，有如現代多能幹細胞。幹細胞可能是多細胞生命崛起的關鍵，包括早期分支的海綿動物在內，因為它能夠自我無限複製，亦可分化為執行特定生理功能的特化細胞類型。而絕大多數多細胞動物體內都存在幹細胞，證明幹細胞在生命演化上存有深遠意義。

從遺傳密碼到DNA複製，生命的分子機制在不同物種間都相類似，顯示其擁有共同的演化根源。尋找促成新生命形成的演化進程，是理解自然史的關鍵。港大醫學院研究團隊透過比對現代物種基因並重建祖先基因以推斷其特性，以助識別出促成開啟多細胞生命誕生的關鍵基因。傳統觀點認為，決定細胞命運的關鍵基因（如幹細胞調控因子SOX和POU因子）僅存在於動物中。但研究團隊發現，事實上這些基因也存在於某些單細胞近親物種中。這意外發現推翻目前學術界對SOX與POU基因演化的理解，促使科學家更深入探討這些可能蘊藏多細胞性起源分子機制的古老基因。

研究方法和結果
研究團隊與演化生物學和生物化學專家合作，利用SOX及POU因子研究一種名為領鞭毛蟲的微型水生生物，SOX的一組成功重建領鞭毛蟲的基因序列。此外，研究團隊更運用「分子時光機」技術，復原七億年前關鍵蛋白Ur-SOX的原始形態。實驗顯示，Ur-SOX蛋白在實驗中效果依然，而這種古老蛋白質與哺乳動物（如小鼠）體內的SOX蛋白功能相似，能夠將普通細胞轉化為具有發育成任何體細胞潛力的多能幹細胞，證明這種細胞的編程能力在複雜動物出現前早已存在。最具突破性的是，當使用古代領鞭毛蟲的SOX蛋白培育幹細胞並植入小鼠體內後，這些細胞成功生出健康的小鼠組織。

雖然另一組POU因子未展現同等功能，但其在原始生命中的存在，代表數百萬年的進化過程亦逐步完善此基因對幹細胞發育的支持作用。

研究意義
古代SOX蛋白仍保存誘導多能性的能力成為一個充滿潛力的進化「工具包」。科學家可利用這些古代蛋白質——或透過人工智慧設計的變體——開發更安全、更有效率的細胞轉化方法，如透過模擬進化機制逐步優化蛋白質設計。這類客製化蛋白質現已被廣泛應用於醫療領域，可高效將普通細胞轉化為用於治療疾病的幹細胞。另外，這項突破亦推動更精準的疾病模型系統：透過培育幹細胞並引導其分化為成熟功能細胞，科學家可更精確地研究病理機制並測試藥物。

港大醫學院生物醫學學院副教授Ralf Jauch解釋：「Ur-SOX是一種已經適應、隨時可用的分子工具。從研究見到來自單細胞原生生物（包括重建的祖先Ur-SOX蛋白）的分子工具可重新編程小鼠細胞為多能幹細胞，印證大自然擁有不斷啟迪創新的能力。」

研究第一作者、港大醫學院生物醫學學院博士後研究員高雅博士補充：「大自然在數億年前已完善SOX蛋白的DNA結合能力。透過研究生命最古老的遺傳工具，我們能設計出比天然蛋白更有效率的人工蛋白質，為未來醫學帶來突破。」

除疾病模型系統外，研究團隊計劃將工程化蛋白質用於細胞編程，以協助瀕危物種保育（如實驗室培育配子）、生產更優質的再生醫學幹細胞等。這項研究將深邃的演化歷史與應對醫學、對抗衰老及相關健康問題，以至生態挑戰的前沿方案緊密相連，開啟跨時空的科技結合。

研究團隊
研究由港大醫學院生物醫學學院副教授兼幹細胞轉化研究中心首席研究員Ralf Jauch教授領導，並與英國倫敦瑪麗皇后大學Alex de Mendoza博士合作。第一作者為港大醫學院生物醫學學院高雅博士及Daisylyn Senna Tan博士、德國馬克斯普朗克陸地微生物學研究所Mathias Girbig博士與Georg Hochberg博士。

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